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      張力教授團隊研究成果:動態監測循環腫瘤DNA解碼ALK陽性非小細胞肺癌靶向治療的耐藥進化過程

      2021/4/30 17:26:52 来源: 阅读数:1183
       
        2021年 2月13日,国际知名期刊《胸部肿瘤学》(Journal of Thoracic Oncology, JTO)在线发表了中山大學肿瘤防治中心肺癌首席專家张力教授团队的最新研究成果:通過動態循環腫瘤DNA測序解碼間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細胞肺癌患者對恩沙替尼的進化反應(請點擊文末鏈接閱讀原文)。該研究探討了TP53突變對ALK陽性非小細胞肺癌患者腫瘤進化的影響,並揭示了恩沙替尼治療過程中腫瘤進化至耐藥的部分機制,可有效指導進一步的研究方向和臨床治療實踐,並爲循環腫瘤DNA在靶向治療中的臨床應用提供了新的證據。
        
        
       
        間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排發生在約5%的非小細胞肺癌患者中,是一種較爲常見的腫瘤驅動基因。目前已有多個ALK抑制劑被應用于臨床,顯著改善了ALK陽性肺癌患者的預後。但這些患者在接受ALK抑制劑治療一段時間後,都不可避免地産生耐藥,導致疾病進展。ALK抑制劑的耐藥機制包括ALK依賴性耐藥(ALK二次突變、擴增)以及ALK非依賴性耐藥(旁路激活、病理類型轉換等)。ALK二次突變是最常見的耐藥機制,並且不同ALK抑制劑的耐藥相關二次突變位點不盡相同。此外,有相當比例的患者經曆了ALK非依賴性耐藥,其具體的耐藥機制往往複雜而不明確。了解耐藥機制,有利于合理安排用藥順序及解決耐藥,實現更精准的治療方案。
        循環腫瘤DNA是腫瘤細胞釋放到循環血液中的降解DNA片段,對其測序分析可以協助預測非小細胞肺癌患者的治療反應和監測耐藥性,被認爲是組織基因檢測的有效替代方法。因此,爲了解ALK陽性肺癌在靶向治療過程中進化至耐藥的過程,張力教授團隊在恩沙替尼II期臨床研究(BTP-42322研究)中動態收集了患者外周血的循環腫瘤DNA,並采用下一代基因測序方法,對治療過程中的突變譜變化進行了深入研究,從而揭示TP53突變在腫瘤耐藥進化中的作用,並探索恩沙替尼的ALK依賴性及ALK非依賴性耐藥機制。
        
      研究的主要創新點
       
      1. 基线ALK突变或TP53突变是重要的疗效预测因素
        基線有ALK二次突變或是TP53突變患者的無進展生存時間與沒有發現這類突變的患者相比明顯較短。多因素比例風險模型分析也提示,淋巴結轉移、TP53突變和ALK二次突變數量與無進展生存時間獨立相關。表明基線ALK突變和TP53突變是重要的療效預測因素。
       
       
       
        圖注:A. 基线有ALK二次突变患者无进展生存时间相较于基线没有ALK二次突变的患者更短;B. 基线有TP53突变患者无进展生存时间相较于基线没有TP53突变的患者也更短。
       
      2. TP53突变通过增加基因组不稳定性加速耐药的发生
        根据突变图谱进一步分析发现,基线TP53突变患者具有更高的基线突变负荷(Mutation Burden)。但在接受治疗后,两组患者的突变负荷均显著下降,表明TP53突变及高突变负荷并不影响肿瘤对治疗的应答。在耐药时,基线TP53突变患者再次检出更高的突变负荷,提示TP53突变削弱了其肿瘤抑制功能,增加了基因组的不稳定性,加速了靶向治疗过程中的遗传进化,这可能部分解释了TP53突变患者更快发生耐药的原因。
        
       
       
        圖注:上图展示了恩沙替尼治疗期间患者突变谱的变化,其中患者根据是否存在基线TP53突变进行分组。1). 左侧条形图显示了每个患者在不同时间点的突变概况。其中,每个柱表示各个患者的突变负荷,并用不同的颜色表示突变首次被检测到的时间。2). 右侧的箱型图表示基线检测到TP53突变(粉色)和未检测到TP53突变(蓝色)两组患者的突变负荷。PD:疾病进展;PFS:无进展生存时间。
       
      3. 首次揭示恩沙替尼的ALK依赖性耐药机制
        
       
       
        圖注:上图显示了不同ALK二次突变在治疗过程中的频率及丰度变化。A). 条形图展示了最常见的10个ALK突变的在治疗过程中的突变频率变化。其中G1269A、G1202R及E1210K为频率明显升高。B). 箱型图展示了这些ALK二次突变在基线与疾病进展时突变丰度的变化情况。每个点代表一个患者基线和疾病进展时ALK二次突变丰度的差异。其中,G1269A、G1202R、E1210K、C1156Y及L1152R的差异显著。
       
        利用动态循环肿瘤DNA监测,该研究对患者接受治疗前、治疗中及耐药时的ALK突变位点的频率及丰度进行了动态分析。结果提示,与基线相比,耐药时ALK G1269A、G1202R、E1210K突变频率及丰度显著升高。并且,上述突变也是最常见的新发突变位点。提示这些突变在治疗过程中积累,可能与耐药相关。
        进一步的无进展生存时间分析提示,基线即检出上述突变的患者的无进展生存时间与基线未检出者相比明显更短,进一步明确了ALK G1269A, G1202R和E1210K突变是恩沙替尼的耐药相关ALK二次突变位点。
        
       
       
        圖注:基線就已存在G1269A、G1202R突變的患者無進展生存時間明顯短于基線之後才檢測到或是從未檢測到G1269A、G1202R及E1210K突變的患者。
        
      4. 探索了恩沙替尼的ALK非依赖性耐药机制
        在已經耐藥的115名患者中,有68名患者耐藥時未能檢出ALK二次突變,其耐藥可能爲ALK非依賴性耐藥。針對這群患者,通過克隆進化分析以及蛋白功能影響預測,該研究最終識別出豐度增加且可能影響蛋白質功能的突變,並發現其涉及旁路激活、下遊效應蛋白激活、上皮-間充質轉化以及表觀遺傳學調控等多種方面,可能在ALK非依賴性耐藥中發揮重要的作用。
       
        該研究由中山大學腫瘤防治中心內科主任張力教授牽頭,是目前已知的在ALK陽性非小細胞肺癌患者中規模最大的循環腫瘤DNA研究。該研究表明TP53突變可以促進ALK陽性肺癌的腫瘤進化,加速耐藥的發生。同時,該研究還利用循環腫瘤DNA動態測序和手段,揭示了恩沙替尼的ALK依賴性及ALK非依賴性耐藥機制,強調了動態循環腫瘤DNA分析在監測腫瘤進化方面的潛在優勢,爲其臨床應用增添了新證據。
       
      作者簡介
       
      通讯作者 张 力
      中山大學附属肿瘤医院内科主任,博导,肺癌首席專家
      中國抗癌協會腫瘤康複與姑息治療專業委員會候任主任委員
      中國抗癌協會臨床試驗專業委員會副主任委員
      中國臨床腫瘤學會常務理事
      中国临床肿瘤学会免疫治疗專家委员会候任主任委员
      廣東省抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
      廣東省醫學領軍人才、“特支計劃”傑出人才(南粵百傑)
      國家重點研發計劃“精准醫學研究”肺癌的診療規範及應用方案的精准化研究項目負責人
       
      第一作者 杨云鹏
      中山大學腫瘤防治中心內科副主任醫師,主診教授
      中国临床肿瘤协会(CSCO)神经系统肿瘤專家委员会副主任委员/秘书长
      中国临床肿瘤协会(CSCO)免疫治疗專家委员会常务委员
      中国临床肿瘤协会(CSCO)青年專家委员会委员
      廣東省抗癌協會化療委員會青委會主任委員
       
       
      原文鏈接:https://www.jto.org/article/S1556-0864(21)01662-2/fulltext
       
       
      文/ 内科 黄杰
      編輯/肖瑩
       
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