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      中山大學腫瘤防治中心陳帥教授團隊發現結直腸癌治療新靶標

      2021/3/29 18:23:31 来源: 阅读数:1977
       
        结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。近年来,随着我国人民生活水平的提高、膳食结构改变,结直肠癌发病率呈上升趋势,严重危害人民健康。发现新的治疗靶标将为抗肿瘤新药开发提供重要的理论依据。中山大學肿瘤防治中心陈帅教授团队通过shRNA文库联合二代测序技术筛选结直肠癌候选治疗靶标,并于近期在Advanced Science杂志报道了DKC1基因的相关研究成果。
        
       
       
        DKC1屬于假尿嘧啶合成酶家族,催化RNA發生假尿嘧啶(ψ)修飾。DKC1同時也是端粒酶複合物的亞基,其基因突變會導致先天性角化不良,但其在腫瘤治療中的潛在價值目前尚未知曉。研究團隊發現DKC1的表達水平在結直腸癌組織中異常升高,且其高表達與患者的不良預後顯著相關。功能研究表明,DKC1能夠結合包括RPS3在內的多個核糖體蛋白的mRNA,延長這些mRNA的半衰期,從而升高RPS3等蛋白在細胞內的表達量,促進腫瘤細胞的惡性增殖。相反,DKC1的抑制劑pyrazofurin則顯著抑制RPS3等核糖體蛋白的表達,具有抗腫瘤活性。這些研究表明DKC1是一個結直腸癌治療的候選新靶標。
        在上個世紀尋找腫瘤化療藥物的浪潮中,pyrazofurin已經在包括結直腸癌在內的多種腫瘤中展開了臨床試驗,但是療效卻差強人意。針對這一臨床現象,並結合已有的報道RPS3能夠抑制ERK信號通路,中山大學腫瘤防治中心陳帥教授研究團隊提出猜想:是否DKC1-RPS3信號軸能夠抑制ERK信號通路?Pyrazofurin是否意外地活化了ERK通路、部分削弱其抗癌效果?接下來的研究證實DKC1導致的RPS3表達能夠結合並抑制H-RAS,從而抑制MEK-ERK信號通路。Pyrazofurin治療的同時聯合使用trametinib(MEK抑制劑),則具有顯著的協同抗癌效果。
       
       
       
      聯合治療的模式圖
       
        抗腫瘤藥物的聯合使用是目前非常熱門的研究領域,能夠降低藥物的副作用、克服耐藥、增加療效。本研究揭示了一個結直腸癌治療新靶標DKC1,並通過藥物機理和動物實驗研究闡釋了聯合使用DKC1抑制劑和RAF/MEK/ERK信號通路抑制劑的合理性,有望爲結直腸癌新藥研發提供新的選擇。華南腫瘤學國家重點實驗室博士後阚光嫣爲該論文的第一作者,陳帥教授爲通訊作者,結直腸科陳功教授爲論文做出了重要貢獻。
       
      原文鏈接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004344
       
      通訊作者簡介
       
        陈帅,教授,博士生导师。主要从事炎症与消化系统肿瘤研究,近五年以通讯作者身份在Nature Communications、 Advanced Science、Cell Reports、Cell Death and Disease、Journal of Pathology、Journal of Immunology等杂志發表論文十余篇。自从入驻大学城实验室以来,通过cDNA文库筛选、shRNA文库筛选等高通量基因功能研究手段,发现了一批在炎症调控及肿瘤发生过程中发挥重要作用的新蛋白,揭示了“炎-癌”转化的新机制,并致力于在此基础上开发新的抗炎、抗肿瘤药物。
        
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