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      中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊研究成果:鼻咽癌顆粒酶基因拷貝數丟失或可導致免疫治療耐受

      2021/4/9 11:58:56 来源: 阅读数:1655
        
       
        
        鼻咽癌(NPC)是一种起源于鼻咽部上皮的头颈癌,在东南亚人群中发病率很高。与其他头颈部癌症不同,鼻咽癌的特征是广泛的EB病毒(EBV)感染,而EB病毒潜伏感染可以逃避宿主天然免疫杀伤,进而驱动肿瘤的发生。以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂近年来发展迅速,成为抗癌治疗的新希望。复发或转移性鼻咽癌(R/M NPC)的免疫治疗也得到关注,纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗等国内外药厂的PD-1免疫检查点抑制剂纷纷开启了针对鼻咽癌的临床试验,但普遍表现为单药有效率偏低,仍有不少患者不能从免疫治疗中获益。所以,找到鼻咽癌免疫治疗的生物标记物,筛选优势人群非常重要,目前尚少有深入的研究探索鼻咽癌患者对抗PD-1治疗的长期生存率及生物标记物。
        中山大學肿瘤防治中心张力教授团队(马宇翔、陈曦、赵洪云共同一作;方文峰共通讯作者)分析了复发或转移NPC患者肿瘤组织的分子特征,揭示了颗粒酶家族预测NPC患者对抗PD-1治疗的反应,及该途径的功能丧失与存活率降低有关的机制,为复发或转移NPC患者抗PD-1治疗的潜在生物标志物的研究提供了新的见解。该研究以原创研究文章,于2021年03月18日在线发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer。
       
        2016年3月至2018年1月間,本研究入組的複發或轉移NPC患者分別參加了卡瑞利珠單抗和納武單抗藥物相關的針對晚期實體瘤的I期臨床試驗。其中,卡瑞利珠單抗試驗招募了33名處于劑量遞增階段的NPC患者和60名處于劑量擴展階段的NPC患者,納武單抗試驗招募了33名處于劑量遞增階段的NPC患者。在進行抗PD-1治療前,入組患者可提供基線腫瘤樣品和匹配的外周血(圖1),最終有60例患者腫瘤樣本完成全外顯子測序(WES)。
       
       
       
      图1 入组患者治疗和检测情况
        
      1.整個隊列生存分析
        本研究回顾性分析了124例复发/转移鼻咽癌患者OS和抗PD -1的治疗反应,并采用WES检测分析了60例患者的突变情况,以揭示与治疗结果相关的突变特征。
        124例患者中位随访时间为24.7个月,66.1%的患者既往至少两线系统性全身治疗失败,所有接受抗PD-1治疗的患者中位总生存期(mOS)为17.1个月,中位无进展生存期(mPFS)为3.8个月,1年生存率率为62.6%,2年生存率为39.7%,客观有效率为29.8% (2个完全缓解和35个部分缓解),持续临床获益率为60.5%,中位持续缓解时间为9.5个月(图2)。
       
       
       
      圖2入組患者生存分析
       
      2.免疫相關通路基因突變分析
        60例患者進行WES分析,通過描述腫瘤樣本中關鍵免疫相關通路(包括既往報道的免疫數據庫和分析門戶網站的17條免疫相關通路和gasdermin、顆粒酶通路),分析免疫相關通路中基因拷貝數變化(CNV)的分布情況。排除CNV發生率不足5%的免疫相關通路,其中幹擾素、gasdermin和顆粒酶基因缺失發生率較高,符合分析條件,因此選擇這3條通路進行下遊分析。本隊列顆粒酶基因頻繁缺失,其中GZMB和GZMH拷貝數丟失頻率最高(圖3)。
       
       
       
      图3 鼻咽癌患者焦亡通路CNA分布
        
      3.顆粒酶基因中GZMB/H缺失的患者生存分析
        通过分析GZMB和GZMH缺失导致的天然免疫功能受损对患者生存的影响,发现与功能正常的野生型相比,这两个基因拷贝数缺失的患者中位无进展生存期(1.7个月vs 3.6个月,p=0.03)和中位总生存期(10.1个月vs 18个月,p=0.012)更差(图4)。此外,使用的药物和GZMB/H状态的多因素分析证实,GZMB/H丢失对患者PFS (p=0.027)和OS (p=0.013)有显著的归因,而使用不同的药物无显著的归因。同样,与野生型相比,这些患者的客观缓解率比值(p=0.039)和持续临床获益率比值(p=0.066)也较低。
       
       
       
      图4 GZMB/H缺失对患者治疗响应和生存率的影响
       
      4.顆粒酶、gasdermin和IFN缺失對生存影響
        同样的,与功能正常的野生型相比,颗粒酶缺失(mPFS 1.7个月 vs 3.6个月, p=0.012)、gasdermin缺失(mPFS 1.8个月 vs 3.5个月, p=0.39)和干扰素缺失(mPFS 1.7个月 vs 3.5个月, p=0.023)的患者中位PFS更差,其中gasdermin改变并不显著(图5)。
       
       
       
      图5 颗粒酶、gasdermins和IFN缺失对PFS的影响
       
        同样,上述通路改变导致功能障碍的患者,中位生存期也明显低于野生型患者(mOS 颗粒酶7.4 个月 vs 18个月, p=0.0046; gasdermin mOS 4.3个月 vs 15.9个月, p=0.042; IFN mOS 8个月 vs 18个月, p=0.00079)。此外,与正常途径功能相比,上述任一途径基因拷贝数缺失的患者PFS和OS均显著降低(mPFS 1.7个月 vs 4.4个月, p=0.0047; mOS 7.4个月 vs 21个月, p<0.0001; 图6)
       
       
       
      图6 颗粒酶、gasdermins和IFN缺失对OS的影响
       
      5.接受放療隊列或泛癌種隊列,GZMB/H缺失的患者生存分析
        为了验证在接受免疫治疗的鼻咽癌患者中的上述发现,我们同时在一组接受放疗而不是免疫治疗的鼻咽癌患者中,同样检测了GZMB和GZMH缺失状态与患者生存的关系,结果发现在非免疫治疗的鼻咽癌队列中,GZMB和GZMH缺失与OS/PFS无关。为了测试在非EB病毒相关癌症中GZMB/H缺失与检查点抑制剂反应的相关性,本研究检查了包括NSCLC、黑色素瘤、膀胱癌和其他几种癌症类型的泛癌症队列。与野生型相比,GZMB/H缺失的患者PFS和OS均降低,但差异不显著(mPFS 2.6个月 vs 4.6个月,p=0.084; mOS 10.0个月 vs 21.7个月, p=0.11; 图7)。
       
       
       
      图7 在接受放疗队列或泛癌种队列GZMB/H缺失对OS/PFS的影响
       
        本研究報道了抗PD-1治療複發或轉移NPC的首個最大的長期生存隊列分析,揭示了抗PD-1治療對複發/轉移鼻咽癌具有長期的生存益處,並提示可通過生物標志物實現個體化治療方案的選擇。GZMB和GZMH在增強抗PD-1抗體介導的免疫功能和腫瘤殺傷方面具有關鍵作用,IFN、gasdermin和顆粒酶編碼基因在內的焦亡途徑的改變與低存活率相關,爲複發/轉移NPC患者抗PD-1治療的潛在生物標志物提供了新的見解。
        
        論文鏈接:https://jitc.bmj.com/content/9/3/e002014
       
      文、圖/張力、方文峰、馬宇翔、陳曦、趙洪雲、林慶光、張陽、洪少東、黃岩、楊雲鵬
       
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